Решить проблему анализа тяжелых полярных термолабильных соединений можно при замене газового хроматографа на жидкостный. При всей принципиальной очевидности такого решения создать эффективный метод ЖХ-МС оказалось не столь простой задачей. Наиболее сложным моментом оказывается стыковка жидкостного хроматографа с масс-спектрометром. Масс-спектрометр обычно работает в условиях глубокого вакуума (Ю-6 мм рт. ст.), а скорость потока через стандартную колонку жидкостного хроматографа составляет примерно 1 мл/мин.
Две наиболее часто используемые в современной хроматографии жидкие фазы —метанол и вода. Испаряясь в источнике ионов, 1 мл метанола образует 0,55л пара, а 1 мл воды — 1,24л пара. Учитывая, что вакуумная система масс-спектрометра может поддерживать требуемое для работы давление только в том случае, если приток паров в ионный источник не превышает 10 мл/мин, понятно, что соединительный узел (интерфейс) системы ЖХ-МС должен эффективно осуществлять обогащение анализируемым соединение^ примерно в 100 раз за счет удаления растворителя. При этом надо помнить, что проводящие жидкости могут быть причиной возникновения электрической дуги